贝类是我国宝贵的水产资源，主要包括牡蛎、鲍、螺、蚶、贻贝、江珧、扇贝、蛤、蛏、河蚌及蚬等[1]，2024年我国贝类年产量达1 808.8万 t，但存在加工率及市场接受率低等问题[2]。伴随技术创新驱动力的增强及可持续发展要求的提升，贝类资源的深度开发与产业链的协同发展均面临更为严苛的要求。
生物活性肽是一类由2～20 个氨基酸组成的特异性蛋白质片段，具有抗氧化、降血压、抗菌等多种生理活性[3]。多项研究表明贝类资源兼具高蛋白质含量与独特生物活性双重属性。现有研究[4]证实，贝类活性肽具有抗氧化、抗疲劳、降血压及解酒等多元生理功能，同时在免疫调节、抗炎、抗肿瘤等领域亦表现出显著的生物效应。目前贝类生物活性肽研究主要聚焦于3大方向：识别制备贝类生物活性肽并解析其药理作用（涵盖抗肿瘤、抗菌、抗氧化、抗血栓、降脂及抗糖尿病活性[5]等），其次对其分离纯化并进行鉴定，最后开发具有特定活性的功能性食品或药品。
本文对贝类生物活性肽制备、纯化工艺、结构表征进行总结，阐述其在抗氧化、抗炎、降血压等生物活性方面的效能及作用机制[6]，促进这一宝贵水产资源在生物医药、功能性食品等领域的应用，图1为贝类生物活性肽的制备、纯化、表征及应用概述图。
图1 贝类生物活性肽的制备、纯化、表征及应用概述图
Fig.1 Preparation, purification, characterization, and application of bioactive peptides derived from shellfish proteins
1 贝类生物活性肽的制备
贝类生物活性肽是贝类蛋白质经过酶解技术或化学水解处理后所获得的产物，通过特定水解方法能够有效激活其潜在生物活性，从而增强其生理功能和应用价值。
1.1 酶解法
酶水解法制备贝类活性肽是最主要方法之一。在贝类内脏中富含内源性蛋白酶，常用热处理钝化内源酶进行预处理后再进行酶水解[7]。蛋白酶按来源分为微生物源蛋白酶（碱性蛋白酶、中性蛋白酶和风味酶）、动物源蛋白酶（胰酶、胃蛋白酶）及植物源蛋白酶（菠萝蛋白酶、木瓜蛋白酶）3 类[8]。通过蛋白酶催化蛋白质中肽键的裂解，从而将它们分解成较低分子质量的肽或氨基酸，其优势在于高效、可控、安全性高，是当前贝类功能肽产业化的主流技术[9]。酶水解法制备贝类活性肽的关键环节在于蛋白酶的选择。碱性/中性蛋白酶主要作用于贝类疏水性氨基酸，如亮氨酸（Leu）、苯丙氨酸（Phe）、缬氨酸（Val）、异亮氨酸（Ile）及酪氨酸（Tyr）的羧基末端，且具备适应不同pH值环境的能力。胃蛋白酶主要作用于芳香族氨基酸末端，而胰蛋白酶则特异性地在精氨酸（Arg）和赖氨酸（Lys）的羧基末端进行切割。木瓜蛋白酶拥有广泛的切割位点，但底物特异性较低，倾向于切割涉及疏水性或芳香族残基的键。风味蛋白酶由内切酶和外切酶（如氨基肽酶和羧基肽酶）组成，具有多样化的切割能力：内切酶切割内部肽键，尤其是疏水性残基，而外切酶则依次从N端或C端释放末端氨基酸[10]。因此，采用复合酶解法进行多位点协同酶切，有效提高贝类生物活性肽的水解度，并获取分子质量更小的肽段，从而突破单一酶解的局限性[11]。
蔡康鹏[12]通过单因素与正交试验优化菲律宾蛤仔多肽的酶法制备工艺为：料液比1∶1（m/m）、pH 2.0、酶解时间1 h、胃蛋白酶添加量2 000 U/g、酶解温度37 ℃。此条件下，菲律宾蛤仔酶解液的氨基态氮含量为14.7 mg/mL。邓朝友等[13]采用复合蛋白酶对牡蛎进行水解处理，在酶添加量4%、pH 7.5、温度57 ℃、水解时间7 h的条件下，制得牡蛎抗氧化肽，其1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（1,1-diphenyl-2-picryl-hydrazyl radical，DPPH）自由基清除率达到60.42%。该肽主要由小分子构成，疏水性氨基酸占比为48.28%，且多数分子质量低于5 000 Da。张修正[14]通过碱性蛋白酶与风味蛋白酶制备海湾扇贝鲜味肽，其水解度达到37.12%，酶解液中分子质量小于1 000 Da的小分子肽和游离氨基酸达92.53%，鲜甜氨基酸占比可达54.56%，能够作为风味增强剂，提升产品感官风味。同时为保障酶解过程的可控性与结果的可重复性，需调节酶浓度、酶解时间、酶解温度、pH值及底物浓度等参数[15]。但在水解过程中易产生苦味肽，可能改变贝类生物活性肽的感官品质[16]，从而影响功能性产品开发。
1.2 化学水解法
化学水解法水解贝类蛋白是利用酸或碱破坏肽链中的酰胺键，从而生成氨基酸和短链肽[17]。酸法水解常用低浓度醋酸、盐酸或柠檬酸[18]，需严格控制浓度、温度和时间以避免破坏结构。碱法水解使用氧化钙、烧碱或碱石灰，破坏酰胺键引发消旋作用，提高提取效率[19]。然而在高温高压下，水解会导致氨基酸降解或修饰，如色氨酸的降解以及天冬酰胺脱酰胺为天冬氨酸，易降低贝类肽生物活性[20]。Joshi等[21]通过6 种不同溶剂（甲醇、乙醇、丁醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮）对3 种可食用双壳类生物进行蛋白肽提取，发现甲醇提取的抗菌肽对13 种不同的病原菌抗菌效果最好。目前，化学水解法存在消耗试剂量较大、产物纯度偏低、易生成有毒副产物等显著缺陷，因此在实验室和工业中很少采用这种方法[22]。
1.3 微生物发酵法
微生物发酵法制备贝类生物活性肽是利用微生物在发酵过程中生成的复合酶体系，将贝类大分子蛋白质分解为小分子生物活性肽的技术[23]。通常使用特定的微生物如：枯草芽孢杆菌、酵母菌、霉菌和乳酸菌等，通过发酵作用降解蛋白质，贝类蛋白质中的肽链不仅被水解，还可以发生各种修饰和重组生成具有特定生物活性的产物肽[24]。
赵震等[24]成功构建了基于毕赤酵母的青蛤抗菌肽表达系统，最优表达条件为体积分数1.5%甲醇诱导72 h，28 ℃、250 r/min培养，获得具有显著抑菌活性的重组基因CsMm，表达量为25.6 mg/L。江敏等[25]利用枯草芽孢杆菌发酵法制备马氏珠母贝抗氧化多肽，通过响应面优化法确定了马氏珠母贝抗氧化多肽的最佳发酵条件为枯草芽孢杆菌接种量8%、发酵温度31 ℃、发酵时间33 h、初始pH 6.7，在此条件下得到的发酵产物对DPPH自由基清除率为68.34%。与酶法相比，微生物发酵法优势在于微生物产生的胞外酶能够有序降解蛋白质，同时还能够分解或转化原料中的脂肪和腥味成分[26]，然而，微生物发酵法存在生产周期较长、工艺流程更为复杂、产物组分复杂、分离纯化及工业化实施难度较高等局限性。因此，在运用微生物发酵法生产贝类生物活性肽的过程中，需从菌种基因审查、发酵参数精准调控、下游多步纯化、严格的检测与安全性评估入手，直至构建完备的质量管理体系，以达成全方位的管控。
1.4 化学合成法
对于从贝类中发现的活性肽，可以通过化学合成法来合成目标多肽，即在液相或固相体系中，利用缩合反应使氨基酸逐渐结合成所需的贝类活性肽[27]，即由C端向N端重复添加氨基酸的连续过程，通过组合特定化学溶剂与合成路线，制备包含10～100 个残基的多肽序列[28]，并通过质谱鉴定后验证合成多肽的生物活性。目前，已通过固相合成法制备具有抗光老化活性的马氏珠母贝肉水解液肽段序列[29]。有机合成的优势在于能够实现目标肽的大批量生产，未来还需探究非天然氨基酸、定点突变及活性位点转移，促进高活性贝类活性肽的理性分子设计[30]。化学合成法虽然能实现肽序列的精确控制，但合成过程涉及多步反应，需使用昂贵保护剂和活化试剂，同时有机溶剂和副产物可能造成污染，违背绿色化学发展观念[31]。
综上，酶水解法因可控性强、产物安全性高而最为常用，可通过复合酶解、响应面法优化参数及辅助提取提高水解效率和活性；化学水解法成本低但需优化酸碱浓度、温度、时间等条件，并注重脱盐纯化以去除副产物，因此工业使用较少；微生物发酵法利用益生菌协同作用可改善风味，需筛选高产酶菌株并优化发酵条件；化学合成法适用于已知序列肽的精准制备，但成本高昂。目前，产业化面临的主要瓶颈包括：原料季节性及安全性问题、生产成本高（酶制剂占30%～50%）、工艺放大困难、肽类稳定性差且口服生物利用度低、产品质量标准缺失及消费者认知不足等。各种贝类活性肽制备方法特点如表1所示。
表1 贝类活性肽制备方法特点
Table1 Characteristics of preparation methods for shellfish protein-derived bioactive peptides
适用性广、无副产物分离纯化难度，成本高，需增加工艺保持肽活性[7]产物纯度低同时可能产生毒副产物[17]微生物多样化蛋白酶系统，酶活性高、发酵周期长、产物纯度不高、产量不稳定，制备方法优点缺点参考文献酶解法反应温和、效率高、预处理使蛋白质变性或氨基酸受损，引入无机盐化学水解法工艺流程简单、耗时短试剂消耗大、反应过程难控制，目的肽段易降解，发酵法成本低，可调控氨基酸组成易产生杂质及副产物、工业化难度高[23]化学合成法反应条件灵活且副产物少，易于自动化操作纯化步骤繁琐、成本高、污染环境[32]
1.5 辅助提取方法
新型辅助提取方法如超声波辅助提取、超临界流体萃取、亚临界水提取、加压溶剂提取、微波辅助提取及脉冲电场辅助提取等技术已被应用于提升贝类生物活性肽的制备效率[33]。
贝类生物活性肽常用辅助提取方法包括超声波辅助提取以及超临界流体萃取。超声波辅助提取技术是利用产生的空化效应，在液体中形成微小气泡并瞬间崩塌，产生强烈的冲击波和剪切力，从而破坏贝类生物细胞壁，以提升酶解效率[34]。陈纯馨等[35]采用超声波辅助技术酶解波纹巴非蛤，在超声处理时间4 h、温度55 ℃、功率140 W、固液比1∶2（g/mL）的实验条件下，测得短肽产率较传统无超声工艺提升1.1 倍。
超临界流体萃取则是利用物质在超临界状态（温度和压力均超过其临界点）下兼具气体的高渗透性和液体的高溶解能力的特性，最常用流体是超临界CO2，通过调节温度和压力，实现对流体的溶解能力，可用于除去贝类酶解产生的油脂[36]。阮华君[37]利用超临界CO2技术萃取珍珠小肽，整个萃取过程在超临界CO2环境下进行，采用磷酸盐缓冲溶液作为夹带剂，实现了在2 h内高效提取珍珠粉小肽，水溶液成分提取率为0.5%～1%，小分子珍珠肽的含量超过92%。萃取全程不含有机溶剂，无溶剂残留，无珍珠小肽成分失活缺陷。亚临界水提取，亦称加压热水提取法，其操作温度处于100～374 ℃区间，通过对系统压力的调控，可使水保持液态。亚临界水具有较低的介电常数，且富含氢离子与氢氧根离子，因而具备酸碱催化的功能，能够快速分解有机物。通过精确控制压力和温度，可实现鲍鱼内脏蛋白的高效溶解，结合复合酶解技术，能够显著减少酶的使用量。所获得的蛋白肽分子质量主要分布在180～500 Da之间[38]。利用亚临界水进行提取的方法具有成本低廉、能耗较低、活性成分提取率较高、提取速度较快以及经济环保等优势。
考虑到贝类活性的保留和提取产率，在酶解基础上利用超声波辅助萃取和超临界流体萃取技术，从贝类加工副产物中分离生物活性肽[39]，其提取工艺不仅能够维持乃至增强目标肽的品质及得率，同时可提升产物的稳定性与生物利用度。随着技术发展，亚临界水提取、加压溶剂提取、微波辅助提取及脉冲电场辅助提取等新兴方法逐渐被研究应用，其中亚临界水提取凭借成本低、提取率高的优势备受关注。未来，贝类蛋白肽辅助提取将朝着多种技术联用（如超声-酶解协同、超临界-亚临界组合）、智能化温压精准控制及绿色可持续工艺方向发展，以实现更高的提取效率、更好的活性保持和更低的生产成本。
2 贝类生物活性肽的分离纯化
贝类活性肽在制备过程中会伴随生成大量非活性肽段、游离氨基酸及无机盐等杂质，此类成分会降低活性肽纯度，并干扰其生物活性功能。通过分离纯化富集目标活性肽，提高其纯度，从而增强其生物活性及后续应用的可靠性。
2.1 沉淀法
沉淀法是从复杂混合物中初步分离贝类生物活性肽的常用技术，通过调节离子强度引发盐析效应，能有效浓缩目标肽。Shen Jiandong等[40]运用太平洋鲍鱼粗提物，采用50%～90%的硫酸铵溶液开展梯度沉淀，并离心收集沉淀肽段。该过程主要基于竞争性脱水和电荷屏蔽2 种机制。使用有机溶剂（如丙酮、甲醇或乙醇）进行沉淀也是浓缩贝类生物活性肽的有效方法。马氏珠母贝水解液经体积分数75%的乙醇处理24 h能有效去除高分子质量化合物[41]。
尽管沉淀法具有操作简便、成本低廉等优势，但仍无法实现贝类生物活性肽的高效回收。究其原因，是该方法在区分分子质量分布相近或表面电荷特性相似的肽类物质时选择性不足[42]。因此基于贝类蛋白肽分子质量差异原理使用膜过滤技术分离贝类生物活性肽。
2.2 膜过滤技术
膜过滤技术是目前贝类生物活性肽纯化的主流分离技术。其分离原理基于膜的选择透过性，通过压力差或浓度差驱动溶质传递过程（如吸附、扩散、渗透）实现目标组分分离[43]。该技术具有无相变过程、装置结构简单、能耗较低等优势[44]。膜过滤技术依据膜孔径尺寸分为微滤、超滤、纳滤及反渗透4 类[45]。依据膜的截留分子质量对物料进行分级分离，根据目标肽段再确定纯化工艺参数[46]。张艳萍等[47]通过超滤法分离紫贻贝酶解物中的降血压肽，经截留分子质量10 kDa的超滤膜处理后，酶解产物的血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）抑制活性提升至89.42%。蓝登杭[48]以2%鲍鱼多肽酶解液进行膜过滤，处理操作压力为1.2 MPa、温度为50 ℃时，以陶瓷膜、超滤膜、纳滤膜和超低分子功能膜作为多组合膜滤系统，获得1 kDa水解物比例达到98.5%。
目前主要使用1～10 kDa的超滤膜对贝类活性肽进行分离，该滤膜孔径处于0.001～0.005 μm范围。然而，此过程仍面临若干挑战：膜过滤易因大分子吸附造成污染堵塞，导致通量衰减和能耗上升；分离效率波动，分子质量接近时效率下降，孔径不均导致产物损失[49]。膜过滤单独应用难满足纯度要求，需结合色谱技术深度纯化。
2.3 色谱技术
色谱技术通常与膜过滤技术联用以促进贝类生物活性肽高效分离纯化。色谱技术主要包括体积排除色谱、亲和色谱、离子交换色谱、超高压液相色谱、亲水作用色谱、反相高效液相色谱和毛细管电泳等。通常与不同的探测器结合使用，如紫外光探测器和荧光探测器等，用于识别贝类生物活性肽成分[50]。
离子交换色谱利用贝类生物活性肽的电荷性质，通过调节缓冲液pH值和离子强度实现选择性吸附和洗脱[51]。Lao Yexing等[52]采用尺寸排阻色谱、离子交换色谱对珍珠层可溶性蛋白进行分离纯化，获得分子质量约为60 kDa的蛋白质。Noorani等[53]使用二乙胺基乙基纤维素（diethylaminoethyl cellulose，DEAE）离子交换色谱柱分离出ACE-I抑制肽，经冻干处理后溶解于醋酸钠缓冲溶液中，以1.0 mol/L NaCl为洗脱液，获得3 000 Da的ACE-I抑制活性肽段，并通过进一步分离得到351 Da的MSN（Met-Ser-Asn）肽段和388 Da的MTH（Met-Thr-His）肽段。反相色谱则基于肽的疏水性差异，通过优化固定相、流动相和pH值等参数[54]实现高效分离。凝胶过滤色谱依据分子大小差异分离，固定相为多孔凝胶（如Sephadex、Superdex）。Sasaki等[55]以珍珠母贝粗肽水萃取、Sephadex G-25柱层析及高效液相色谱分离后，其半抑制浓度（half maximal inhibitory concentration，IC50）为10.0 μmol/L；小分子进入凝胶孔内保留时间长，大分子被排阻而快速洗脱。凝胶过滤色谱适用于分子质量差异显著样品，如酶解产物初步纯化或缓冲液置换[56]。色谱技术通常具有高分辨率和高选择性，可以有效地分离和纯化贝类生物活性肽。
贝类生物活性肽分离纯化方法概述见表2。
表2 贝类生物活性肽分离纯化方法概述
Table2 Overview of isolation and purification methods for shellfish protein-derived active peptides
方法主要缺点适用对象参考文献难以大批量及精确控制适用于初分离[40]超滤不适用于特定多肽的分离适用于初分离大量混合物分离[44]反相高效液相色谱仪器昂贵，温度、pH值等对分离效果影响大适用性广，尤其适用于小分子多肽[50]沉淀法分辨率低、选择性差，可能引起肽变性或失活，离子交换色谱洗脱液及目标多肽电荷数影响洗脱效果，选柱繁琐适用性广[51]凝胶过滤色谱基质颗粒对分离效果影响大，分子质量相近多肽分离难适用性广，可用于活性多肽分离[55]双水相萃取技术水溶性高聚物难回收，不易挥发适用性广，可用于活性多肽分离[56]
3 贝类生物活性肽表征
对贝类生物活性肽完成分离纯化后，通过氨基酸分析仪、傅里叶变换红外光谱以及液相色谱等技术进行贝类生物活性肽的氨基酸序列、游离氨基酸、结构及分子质量等理化性质的测定。常用结构表征方法包括液相色谱-质谱技术、Edman降解测序法等。
液相色谱-串联质谱技术将液相色谱的高分辨率分离能力与串联质谱的鉴定能力完美结合。该技术能有效从复杂生物基质中分离肽段，通过降低样本复杂度为后续质谱分析做准备。质谱分析可精准识别单个肽段，借助数据库搜索引擎，将质谱数据快速与肽段序列及来源蛋白进行匹配[57]。Zhao Qiang等[58]通过液相色谱-串联质谱成功鉴定出牡蛎蛋白水解物中的3 种新型肽，其序列分别为ALSGSW、GGYGIF和MAIGLW。为提高复杂混合物的分离效果，目前常采用毛细管电泳-四极杆-飞行时间质谱联用技术，该技术具有高效、灵敏的特点，能够准确识别低分子质量贝类活性肽。
分子对接技术也是筛选和预测贝类潜在活性肽的有效工具，也是阐明肽类与受体或蛋白质相互作用机制的高效方法。源自牡蛎水解物的鲜味肽通过氢键和碳氢键作用，与T1R3味觉受体中的D216、H145、H388、Q389、S276、T305、Y218残基表现出显著相互作用。传统的肽段鉴定方法如Edman降解法或串联质谱从头测序结合数据库匹配，既耗时又费力，可能影响结果的准确性[59]。因此，研究人员开发出一种快速、灵敏且可靠的高通量生物活性肽筛选方法。Zhang Ting等[60]成功运用肽组学技术及虚拟筛选手段（包括质谱分析、iUmami-SCM数据库、PeptideRanker数据库和味觉受体第1家族亚型1 （aste receptor type 1 member 1，T1R1）/T1R3受体检测），从菲律宾蛤仔中鉴定出具有鲜味活性的肽段。贝类生物活性肽的结构与功能密切相关：疏水性氨基酸含量高的肽段抗氧化活性强[61]，C端含脯氨酸（Pro）、苯丙氨酸（Phe）、色氨酸（Trp）的三肽ACE抑制活性显著[62]，分子质量1～5 kDa的肽段贝类生物活性较优[28]；空间构象中α-螺旋结构与抗菌活性正相关[63]。
在贝类生物活性肽的结构表征时，应以整体方式考虑样品特性，在游离氨基酸组成、氨基酸序列、分子质量分布、空间结构几方面进行评价，采用技术组合互补来提高结果的准确性和置信度。
4 贝类生物活性肽功能性研究
现代药理学研究证实，贝类生物活性肽具有多种功能活性，包括抗氧化、抗菌抗炎、抗高血压、抗癌、抗血栓、免疫调节及降脂作用。此外，贝类来源肽还表现出 金属螯合能力、促骨生成效应，有助于改善勃起功能障碍，并具有皮肤保护活性。
4.1 抗氧化活性
许多贝类生物活性肽具有抗氧化特性。氧化反应在维持生命活动进程中具有至关重要的作用，需氧呼吸过程会内源性地生成自由基以及其他活性氧物质（reactive oxygen species，ROS）。ROS会对生物大分子造成损害，且与多种病理状态存在紧密关联。贝类活性肽可借助肽键和羟基提供氢原子或电子，从而清除自由基，消除其对生物分子的破坏作用；还能够通过使氧化酶失活、螯合金属离子、在脂质颗粒外形成保护膜等途径，封闭引发氧化的物质，进而阻断氧化反应；此外，还能够上调内源性抗氧化剂的表达水平，调节抗氧化酶联防御功能，抑制慢性疾病的发展[64]。
Xia Zhen等[65]从富硒牡蛎水解液中纯化出富硒抗氧化肽，通过调控Kelch样ECH关联蛋白1-核因子E2相关因子2通路抑制ROS产生，从而增强抗氧化酶的活性，保护HepG2细胞免受偶氮二异丁脒盐酸盐诱导的氧化损伤。徐嘉欣等[66]从南珠贝壳珍珠层中制得源抗氧化肽，其DPPH自由基清除率为76.34%，同时具有优异的抗氧化性（DPPH自由基IC50为2.342 mg/mL、2,2’-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)（2,2’-azinobis-(3-ethylbenzthiazoline-6-sulphonate)，ABTS）阳离子自由基IC50为0.173 5 mg/mL、氧化自由基吸收能力（oxygen radical absorbance capacity，ORAC）为1 124.86 μmol TE/g）和显著的酪氨酸酶抑制效果（IC50为12.38 mg/mL）。Chiu等[67]通过体外抗氧化实验和秀丽隐杆线虫寿命实验证实珍珠粉具有抗氧化和延长寿命功效。孟乐等[30]从厚壳贻贝中分离并鉴定4 条新型多肽，并发现均具有显著的自由基清除活性。
4.2 抗菌、抗炎活性
贝类活性肽的抗菌作用主要通过破坏膜和抑制细胞内靶点实现，而抗炎作用依赖信号通路调控和抗氧化协同。其多靶点、低毒性的特点使其在医药和食品领域具有广阔前景。
姜玉等[68]研究发现，菲律宾蛤仔酶解产物通过降低促炎因子表达、提高抗氧化酶活力改善炎症损伤。并以虚拟酶解和分子对接技术成功筛选出2 条抗炎肽（DQTF和GYTR），其与Toll样受体2（toll-like receptor 2，TLR2）和TLR4的结合能力强，具有显著的抗炎活性。此外，通过细胞实验证明2 条抗炎肽能够有效促进RAW264.7巨噬细胞增殖并抑制NO生成，表现出良好的抗炎效果。刘博等[69]利用贻贝源性抗菌肽制备YGF＋LL-37复合肽并应用到医用涂层，使其具有良好的抗菌能力和促成骨能力，可显著抑制常见革兰阳性和阴性菌的生长，并改善假体周围骨组织再生。申铖皓[63]从马氏珠母贝组蛋白中分离纯化出5 种抗菌肽，经生长曲线抑制实验筛选，确定肽7 的抑菌活性最强，其对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、副溶血弧菌和嗜水气单胞菌均表现出优异的抗菌能力。孟钇萍[70]研究发现，缢蛏重组蛋白ScPGRP-S6在Zn2＋作用下，对大肠杆菌、枯草芽孢杆菌和金黄色葡萄球菌的生长曲线均呈现出较强的抑制效应。通过抑菌圈实验可知，ScPGRP-S6对金黄色葡萄球菌和副溶血弧菌具备显著的杀菌作用。此外，ScPGRP-S6重组蛋白在细菌的整个生长进程中均表现出较强的抑制作用，这暗示其抗菌能力或许强于其他物种的重组肽聚糖识别蛋白（peptidoglycan recognition proteins，PGRP）。目前，抗菌肽与纳米颗粒、脂质体、聚合物和水凝胶等生物材料结合，在拓宽其应用领域的同时通过计算机模拟设计和结构修饰等新技术，实现贝类生物活性肽应用新突破。
4.3 抗疲劳活性
贝类中富含精氨酸和牛磺酸，精氨酸能促进NO合成，改善血液循环；牛磺酸可调节肌肉钙离子平衡，缓解疲劳。抗疲劳运动耐力实验主要涵盖小鼠爬杆实验、小鼠游泳实验等。而常见的抗疲劳生化指标有血清肌酸激酶、血尿素氮、血乳酸、肝/肌糖原等[71]，测定运动疲劳状态下各指标的含量，可用于评估疲劳程度以及恢复程度。
文蛤多肽可通过减少血乳酸和血尿素氮积累、提高三羧酸循环相关酶活性、调节腺苷三磷酸/腺苷二磷酸/腺苷一磷酸（adenosine monophosphate，AMP）水平以及激活AMP活化蛋白激酶/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α信号通路，显著提升大鼠运动耐力并缓解运动疲劳[72]。Xiao Meifang等[73]通过小鼠力竭游泳实验证实牡蛎多肽（oyster peptide，OP）具有显著缓解疲劳的生物活性。摄入不同剂量OP的小鼠游泳时间分别延长至对照组的1.82、2.18、2.44 倍；同时肝脏葡萄糖储备量分别提升19.3%、42.0%和65.1%；且实验组血液乳酸含量显著下降。邓朝友等[13]通过小鼠实验结果表明，高剂量的牡蛎肽能够延长小鼠的运动时间，降低血乳酸和血尿素氮含量，改善丙二醛和超氧化物歧化酶水平，进而增强小鼠的运动能力及抗氧化能力。贝类生物活性肽可通过干预作用提升运动耐力、延缓疲劳产生，为功能性保健营养品的研发提供理论依据。
4.4 降血压活性
高血压是心血管疾病发生的主要危险因素之一，血压通过调节肾素-血管紧张素系统、氧化应激及血管内皮功能等机制实现有效调控。ACE可催化血管紧张素I 转化为血管紧张素II，并作用于血管紧张素II 1型受体（angiotensin II type 1 receptor，AT1）诱导动脉血管收缩，同时转化过程中从形成醛固酮，醛固酮调节肾脏对钠离子以及水的重吸收，从而促进血压升高。图2为肾素-血管紧张素-醛固酮系统失衡介导高血压发生的作用机制图。
图2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统失衡介导高血压发生的作用机制示意图
Fig.2 Schematic diagram of the mechanism of hypertension mediated by dysregulation of renin-angiotensin-aldosterone system
目前，贝类降血压活性肽的研究主要集中于ACE抑制肽，通过抑制血管紧张素II的生成以减少血管收缩，同时增强缓激肽等血管舒张物质活性，从而发挥降血压作用[74]。牡蛎活性肽具有降低血压功效[75]，研究指出牡蛎蛋白水解物中纯化后肽序列（VVYPWTQRF）具有降压活性[76]。同样，牡蛎中提取的ACE抑制肽也具有显著的降压作用[77]。付金霞[78]采用马尿酸比色法测定杂色蛤酶解产物的ACE抑制活性，分子质量低于6 kDa的酶解组分ACE抑制率达52.3%，其IC50为1.738 mg/mL。Sasaki等[55]研究表明，纯化后的珍珠母贝肽对ACE的抑制活性显著增强，IC50由122.8 μg/mL降至5.82 μg/mL。
4.5 抗肿瘤活性
抗肿瘤机制主要包括以下5 种：1）抑制肿瘤细胞增殖，通过干扰信号传导通路，导致细胞周期停滞于S/G2期，从而阻断细胞增殖[79]；2）诱导细胞凋亡，通过激活凋亡相关信号通路引发Caspase级联反应，进而触发细胞程序性死亡[80]；3）抑制血管生成，阻断肿瘤组织获取营养与氧气，进而限制肿瘤生长[81]；4）抑制细胞迁移与侵袭，通过影响细胞骨架动力学及相关信号通路（如激活黏着斑激酶和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）磷酸化，降低肿瘤细胞的转移能力[82]；5）直接破坏细胞结构，通过损伤肿瘤细胞膜完整性导致细胞裂解死亡[83]。
贝类生物活性肽，尤其是牡蛎和鲍鱼中的多肽，对人类纤维肉瘤细胞系HT-1080、小鼠黑色素瘤细胞系B16等癌细胞也表现出良好的抗癌特性。从皱纹盘鲍中鉴定出的一种新型多肽KVEPQDPSEW可通过阻断MAPK和核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）信号通路，抑制人纤维肉瘤HT-1080细胞的转移，通过氢键与缺氧诱导因子1 结合，进而通过干扰蛋白激酶B/雷帕霉素机制性靶蛋白信号级联反应，抑制血管生成拟态形成以及促血管生成因子的表达[84]。牡蛎肽对小鼠黑色素瘤B16细胞具有显著的抗增殖作用，其作用机制为上调B细胞淋巴瘤2关联X蛋白、B细胞淋巴瘤2相关死亡促进因子等促凋亡因子的表达，同时下调抗凋亡蛋白的表达，从而诱导细胞凋亡[85]。
4.6 肝保护作用
贝类生物活性肽亦表现出解酒护肝功效[86]，长牡蛎多肽通过抑制炎症、细胞凋亡和铁死亡抑制脂多糖及 D-半乳糖诱导的肝损伤[87]。曹燕峰[88]从栉孔扇贝中制得抗氧化肽能有效延缓急性酒精中毒小鼠的醉酒时间，缩短醒酒时间，减少急性酒精中毒引发的脏器损伤，降低血清中转氨酶水平，其作用机制可能是通过激活小鼠乙醇代谢相关酶和抗氧化酶的活力，减少脂质过氧化物产物生成，从而减少氧化应激损伤。当前，国内外解酒护肝产品主要利用黄金蚬肽、大和蚬肽结合姜黄素、水飞蓟素及猪类肝脏提取物进行复配制备。
4.7 皮肤保护活性
贝类来源的多肽还通过调节氧化应激、炎症、酪氨酸酶抑制或胶原降解表现出皮肤保护活性[89]。皮肤光老化是因长期暴露于紫外线（ultraviolet，UV）辐射并经累积效应所引发的皮肤过早衰老现象，其临床表现为皮肤干燥、增厚、出现日光性黑子、色素沉着、形成皱纹、皮肤松弛塌陷，甚至发生恶性病变。Han等[90]以碱性蛋白酶制得牡蛎酶解产物，该水解液能够显著提高经UV辐照后的人类永生化表皮细胞（HaCaT）的活性，并且可通过MAPK信号传导通路减轻HaCaT细胞的光老化损伤。巨牡蛎多肽在中波紫外线（ultraviolet radiation B，UVB）照射的C57BL/6J小鼠中表现出抗黑色素生成活性，并在UVB照射的昆明小鼠中表现出抗光损伤特性，通过调节MAPK/NF-κB信号通路和促进转化生长因子-β活性，显示出对UVB诱导的皮肤光损伤的保护作用[91]。
4.8 金属螯合活性
贝类生物活性肽展现出显著的金属螯合能力，能够形成肽-金属离子复合物。蛋白肽与金属离子的结合能力取决于其氨基酸组成、空间结构以及环境条件（如pH值、离子强度等）。Zheng Zehua等[92]采用高效液相色谱联用柱后四苯基卟啉四磺酸（4,4’,4”,4”’-(porphine-5,10,15,20-tetrayl)tetrakis，TPPS）检测技术，证实扇贝体内镉（Cd）结合物的分子质量约为44 kDa。通过镉固定亲和色谱与硫化镉（CdS）沉淀实验，鉴定出虾夷扇贝金属蛋白酶A亚基α同源物（mizuhopecten yessoensis meprin A subunit alpha，myMEP1A）为镉结合蛋白。TPPS结合活性检测表明，myMEP1A蛋白具有显著的镉结合能力。巴氏杆菌M17-b7发酵产生的日本扇贝水解物表现出强效的铁螯合活性，且与硫酸亚铁相比，其形成的肽-亚铁螯合物在盐溶液和模拟胃液中均展现出更优异的 稳定性[93]。同时低分子质量的贝类来源肽具有更强的金属离子螯合能力，日本扇贝水解物富含甘氨酸、谷氨酸和组氨酸，其低分子质量分布（＜5 000 Da）有较高的锌螯合活性[94]。
5 结语及展望
贝类富含优质水产动物蛋白及多种保健成分，极具功能食品开发潜力。牡蛎作为我国首批获准使用的保健食品原料，在作用机制探究、功能活性挖掘、产品研制及产业化发展等方面积累了丰富经验，为其他贝类资源的开发利用提供了重要参考。近年来，贝类生物活性肽研究取得显著进展：微胶囊包埋技术由单层包封逐步发展至脂质体、固体脂质纳米粒，生物利用度得以大幅提升；同时牡蛎肽、蛤蜊肽等多种贝类生物活性肽已先后进入I～II期临床试验阶段。未来，人工智能（artificial intelligence，AI）辅助肽设计、合成生物学低成本表达及精准递送技术的应用将有力推动产业化进程。贝类加工业应立足市场需求，重点开发解酒护肝、免疫调节、抗疲劳、改善性功能、认知益智、美容护肤及特殊医学用途配方食品等功能性产品，以满足多元化消费需求，提升贝类产品附加值。
未来贝类生物活性肽发展趋势为开发集成高效的分离纯化技术：如色谱、电泳、超滤等，结合活性示踪方法，从复杂的贝类组织中分离高纯度活性成分，为机制研究和功能产品开发提供精准的实验依据。贝类生物活性肽在不同产品应用过程中面临稳定性与生物利用度方面的挑战。在糖果应用方向，多运用微胶囊包埋、低温制粒及避光包装等手段来解决吸潮与氧化问题；对于固体饮料，借助真空冷冻干燥、固体分散体技术及充氮包装等方式保障产品稳定性；在医药领域，采用固体脂质纳米粒、脂质体包封及肠溶包衣等技术，可显著提升口服生物利用度2～5 倍，达成功能活性与产品品质的协同优化。针对活性成分在消化系统中的易降解性，开发微乳化、微胶囊包埋、水凝胶等技术，提高其生物利用率和稳定性，拓展活性成分在生物医药功能性食品和营养补充剂及化妆品方向的产业应用。
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