热休克蛋白（heat shock proteins，HSPs）是一种高度保守的蛋白质，由高温和其他应激源诱导，在细菌和哺乳动物中广泛存在。动物屠宰后，供血供氧停止会激活细胞凋亡酶并诱导细胞凋亡，即宰后断血缺氧应激诱导了HSPs的合成[1]。HSPs是一种伴侣蛋白，它与变性蛋白发生非特异性相互作用，阻止变性蛋白聚集，促进蛋白质的重折叠，从而恢复蛋白质的原始结构。同时，HSPs还能降解不可逆损伤的蛋白质，从而减轻外部环境所造成的损伤[2]。肉的极限pH值、动物经历的应激方式、动物自身的基因型、所属品种及肌肉不同部位等多种因素均与HSPs的表达情况密切相关[3]。在宰后成熟过程中，HSPs参与了一系列复杂的生化过程，这些过程决定了肉品的色泽、嫩度、风味、保水性等品质指标。有学者[4]研究发现，HSPs的某些生理功能对肉品的食用品质，尤其是嫩度有显著影响。因此，本文综述HSPs与肉品嫩度之间的关系及其影响机制，以期为加工过程中嫩度的调控提供参考。
HSPs能够依据分子质量大小加以分类。分子质量12～43 kDa的被称作小HSPs（small HSPs，sHSPs），HSP20、HSP27和αB-晶体蛋白均属于sHSPs家族[5]。大分子HSP包括HSP60（分子质量60 kDa）、HSP70（分子质量70 kDa）、HSP90（分子质量90 kDa）、HSP100（分子质量100 kDa）。不同种类的HSPs功能各异，在执行某些功能时可相互协作，具有分子伴侣活性，在不同细胞中发挥促进蛋白质折叠、寡聚物组装、蛋白质运输、自身免疫和保护细胞抵御环境压力等重要作用[6]。
1.2.1 抗凋亡作用
细胞凋亡具体过程是：机体细胞在接收到特定的凋亡信号刺激后，会在一系列内源性凋亡因子的作用下有序进行信号传导工作，引发细胞收缩、核碎裂、凋亡小体生成等一系列细胞死亡过程。不同的凋亡诱导信号所形成的传导途径存在差异，主要可分为以下3 类：其一，死亡受体通路。由于该通路起始于细胞外部的凋亡信号刺激，它还有一个别称，即外通路。其二，线粒体通路。鉴于其相关凋亡信号及机制主要和细胞内部的线粒体有关，故也被称作内通路。其三，内质网通路[7]。外通路主要是HSP通过直接结合死亡受体（如Fas、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体）或衔接蛋白Fas相关死亡结构域蛋白，通过阻断HSP与Pro-caspase-8/Pro-caspase-10的募集抑制死亡诱导信号复合物的形成[8]。HSP也可直接结合活化的Caspase-8，阻断其对下游效应Caspase（如Caspase-3）或促凋亡蛋白Bid的切割，抑制凋亡信号的传递[9]。内通路的激活会导致线粒体外膜通透性增加及线粒体中凋亡诱导因子（如细胞色素c）的释放，这是驱动Caspase激活及随后细胞凋亡的关键点[10]。内质网主要激活B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族蛋白等凋亡信号分子诱导细胞凋亡；而溶酶体受到H2O2、鞘氨醇等刺激会释放出组织蛋白酶发挥抗凋亡作用，从而抑制线粒体膜上Bcl家族表达。虽然这些导致凋亡途径不同，但最后均由相同的凋亡执行者Caspase家族完成[11]。研究[12]表明，宰前应激容易使心肌细胞发生凋亡，HSP的积累可以减弱其凋亡，并加速对肌原纤维蛋白的降解，从而改善肉的嫩度，但过度应激会导致细胞膜损伤，需平衡应激程度以优化肉质。
1.2.2 分子伴侣功能
HSPs具备结合或释放其他蛋白质不稳定构象的能力，能够促使多肽链基于此进一步折叠，推动多聚体完成组合或降解等相关流程，同时还可在细胞器蛋白的跨膜转运方面发挥协助功效[13]。此功能是HSPs的最基本功能，可以帮助折叠错误的蛋白降解，防止未折叠的蛋白变性及受损蛋白质实体的复性[14-15]。此外，HSPs的分子伴侣功能会促使肌肉蛋白展开，从而维持肌细胞的稳态，间接影响肉的嫩度[16]。
1.2.3 抗氧化作用
抗氧化HSP可以增强细胞抗氧化应激，降低活性氧的产生，达到抗氧化目的。高温环境会激活热休克因子1，诱导HSP70的表达，HSP70在热处理或药物诱导表达下能减少氧自由基的产生[17]，帮助细胞应对蛋白质变性（如保护肠道上皮细胞、减少氧化损伤）。氧化对宰后肌肉嫩度的影响机制主要集中于激活蛋白水解酶，促进肌原纤维蛋白降解。宰前应激会诱发氧化应激，同时诱导HSP通过稳定线粒体、减少活性氧和调控钙稳态发挥保护作用，但其对嫩度的影响仍需深入研究[18]。
1.2.4 参与免疫调节
HSPs可参与抗原受体的成熟、加工及呈递，引起抗感染免疫及参与肿瘤免疫等[19]。如HSP70作为肿瘤的标志物，能参与抗感染和免疫调节、自身免疫作用等[20]。
在生理医学上，HSP是为抵御机体有害损伤而产生，在大多数疾病中均能产生并发挥一定作用，研究[21]发现，HSP在抗感染免疫和肿瘤免疫中的作用给疾病的诊断和治疗提供了一个新的方向。在大多数癌细胞中，原癌基因被激活的同时，HSP也被激活，胞内蛋白质合成增强，而蛋白质合成过程中需要HSP辅助折叠，因此根据这个原理，利用HSP介导抗肿瘤免疫反应[22]。HSP在免疫中无论作为抗原、抗原载体还是免疫佐剂均可显著增强免疫效果[23]，这为相关的疫苗提供了研发基础。HSP抑制剂的积累可以减缓结肠直肠癌细胞中烷基化剂诱导的细胞凋亡过程[24]。最近的一项研究[25]表明，乳腺癌细胞中HSP抑制剂的上调通过增加人表皮生长因子受体2蛋白的稳定性降低曲妥珠单抗的敏感性。这些研究表明，HSP抑制剂具有作为癌症治疗分子靶点的可能性。
宰前应激会显著提升动物氧化水平，导致脂质过氧化产物累积（如丙二醛），引发线粒体损伤，细胞膜破裂等生理损害，使宰后肉质的嫩度降低，保水性下降，肉色变浅[26]。此外，宰前的各种应激可能对宰后肉质产生不良影响（如增加PSE（pale, soft, exudative）肉或DFD（dark, firm, dry）肉的发生概率），但HSPs可以帮助动物细胞应对急性损伤，维持生存所需的蛋白质和能量平衡，并且HSP的表达量高有利于动物对抗应激[27]。具体效应取决于应激强度、动物品种及HSP类型。有研究[28]表明，宰前机体内应激反应越剧烈，宰后肌细胞内的HSP70的表达量越低，样品的汁液流失率越高，这间接影响着肉的嫩度。
肉的嫩度决定了人们食用时的口感，是左右消费者购买意愿极为关键的食用品质要素之一。肉类嫩度受多种因素影响，大体可分为宰前因素（如生长速率、年龄、动物品种、性别、肌肉部位等）和宰后因素（如胴体冷却、成熟、烹调加热等）两类。影响肌肉嫩度的主要指标为结缔组织含量、肌节长度、肌原纤维蛋白水解程度[29]。结缔组织的含量主要影响肉的“本底硬度”，肌节长度主要在僵直过程中对肉嫩度产生影响[30]，而内源酶对肌原纤维蛋白的有限降解是影响成熟过程中肌肉嫩化的主要原因。肌肉宰后主要历经僵直与解僵成熟2 个阶段。僵直时嫩度最差，维持一段时间后僵直解除，肉质变软，嫩度改善。宰后成熟是肌细胞死亡及内部发生生化变化的过程，影响宰后肌肉嫩化的主要原因是内源酶对肌原纤维蛋白的有限降解[31]。钙激活酶、细胞凋亡酶、组织蛋白酶、蛋白酶体是参与宰后肌肉蛋白质降解过程的主要酶系，在宰后肌肉嫩化中起关键作用[32]。
细胞的骨架是由微管、微丝和中间纤维共同构建而成的。其中，微丝系统主要由肌动蛋白组成，肌动蛋白对温度的变化较为敏感，当处于高温环境时，它会以不溶性的状态发生聚集，进而对细胞骨架造成破坏。细胞骨架受到损伤时，HSPs会在体内发生磷酸化反应，然后与微管蛋白结合，结合后的微管蛋白会进一步趋于稳定[33-34]。机体在正常情况下，HSPs以可溶性状态存在于细胞浆中。而当机体在应激状态下，HSPs会转移到细胞核内。细胞核内，HSP27能够促使那些处于不溶状态的肌动蛋白转变为可溶状态，起到稳定细胞骨架的作用[35]。肌原纤维结构的稳定性主要由细胞骨架蛋白维持，如伴肌动蛋白、肌联蛋白、肌间线蛋白和肌钙蛋白T等[36]。研究[37]表明，这些蛋白的降解受钙蛋白酶、组织蛋白酶等蛋白酶的调控，这一过程与宰后肌肉嫩度的形成密切相关。
HSP与蛋白相互作用影响肉的嫩度。有研究[38-39]指出，sHSP直接与肌动蛋白丝相互作用，从而抑制肌动球蛋白复合物的形成，诱导平滑肌松弛，肌肉纤维之间的连接会变得相对松散，肌肉整体的紧张度降低，以此改善肉的嫩度。在无应激的细胞中，αB-晶状体蛋白和HSP27与中间丝结合，从而调节中间丝与其他细胞蛋白的相互作用，并防止可能对细胞不利的蛋白质聚集，早期的研究[40]表明，αB-晶状体蛋白能够抑制细胞骨架组分中中间丝的组装。在相同的研究中，还报道了αB-晶状体蛋白能够增加中间丝蛋白（胶质纤维酸性蛋白）的可溶性。这些发现表明，αB-晶状体蛋白在细胞发育过程中的中间丝调节和重塑方面发挥作用[41]。
HSP可以抑制骨架蛋白的水解和变性，进而影响肉的嫩度。HSPs对肌原纤维蛋白的降解具有延缓作用，Lomiwes等[42]发现，在肌原纤维提取物中外源性添加αB-晶状体蛋白可降低细胞骨架蛋白水解程度。HSPs作为分子伴侣，能够识别并结合细胞骨架蛋白中的疏水区域，防止这些蛋白在应激条件下发生错误折叠或聚集，从而避免蛋白质的变性。例如，HSP70在蛋白质从合成到降解的各个阶段均起着关键作用，是维持蛋白质稳态的关键，它通过阻止蛋白质聚集、恢复变性蛋白质功能和限制应激后细胞损伤等功能调节蛋白质的转运和折叠[43]。HSP可通过调节骨架蛋白的构象影响肉的嫩度。例如，HSP70家族蛋白通过其底物结合结构域与细胞骨架蛋白结合，利用ATP水解的能量循环完成底物的结合与释放，从而维持蛋白质的正确构象[44]。同时HSP20和HSP27的高水平表达能阻止肌原纤维聚集蛋白复合物的形成，而这种复合物能抑制内源性蛋白酶对蛋白质的降解[45]。
HSPs具有抗凋亡能力，不同分子质量的HSPs能够在细胞的不同阶段发挥作用，进而有效抑制凋亡进程。在细胞受到应激刺激时，蛋白质容易发生错误折叠和聚集。HSPs能够识别并结合这些异常蛋白质，帮助它们重新折叠成正确的构象，防止蛋白质聚集形成有毒性的聚集体，从而避免因蛋白质功能紊乱引发的细胞凋亡[46]。例如，sHSPs与Caspase-3的底物相结合，使Caspase-3的生物活性降低，有效阻止底物蛋白质降解，影响细胞凋亡的进程[47]。在凋亡起始阶段，sHSPs与影响凋亡的分子相互作用，避免了细胞凋亡酶被激活，进而抑制肌间线蛋白的降解，阻止凋亡小体产生。此外，有学者[29]提出假设，当pH值为5.80～6.19时，肉中所存在的具有高生物活性的sHSPs被相关研究认为能对肉品嫩度产生作用，即它能够对效应Caspase-3/7的活化过程产生干扰作用，由此减缓细胞凋亡，使肉的嫩化延迟。HSP27调控细胞凋亡的分子机制主要包括：1）HSP27与Pro-caspase-3的相互作用抑制Caspase-3活化所必需的第2次蛋白水解裂解。2）HSP27与细胞色素c结合以抑制凋亡小体的形成和下游Caspase的活化[17]。在细胞凋亡的起始阶段，HSP27与细胞色素c相互结合的过程能够阻碍凋亡小体的生成，还能通过直接结合凋亡效应酶Caspase-3，使其活性显著降低，从而阻断细胞凋亡的关键环节[48]。此外，HSP27还能通过阻止细胞色素c的释放并与之结合，对Pro-caspase-9的活性进行负向调控，由于Pro-caspase-9在细胞凋亡复合物的形成过程中起着至关重要的作用，其活性受到抑制后，细胞凋亡复合物便无法正常形成，进一步阻止了细胞凋亡的发生[49]。3）HSP27促进蛋白激酶B、凋亡因子Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）的相互作用，抑制Bax活化、寡聚化和线粒体易位，从而抑制凋亡。4）HSP27还通过直接作用于Caspase-3发挥抗凋亡作用[50]。综上，HSP27的抗凋亡作用是通过直接抑制凋亡关键酶的活性抑制的。HSP27作为一种多聚体复合物存在于细胞中，具有多种功能，如调节肌动蛋白聚集和中间丝相互作用、阻断应激诱导的细胞凋亡以及维持细胞骨架网络的稳定性[51]。细胞内HSP27呈高表达水平时，细胞对凋亡的抵御能力将显著增强，使其在面对各种凋亡诱导因素时，能够更好地维持自身的生存状态，为细胞的存活提供有力保障[52]。
HSPs可以通过多种方式干扰凋亡信号转导通路。在细胞凋亡介导的细胞死亡中，HSP60发挥双重作用。当存在于线粒体中时，HSP60作为抗细胞凋亡因子；而在细胞质中，HSP60调节促细胞凋亡过程[53]。在应激条件下，HSP60从细胞质迅速迁移到线粒体以修复线粒体基质中的变性蛋白。HSP60在体内可与Bax和Bcl-2拮抗/杀伤蛋白（Bak）形成聚合复合物，从而抑制由Bax和Bak引起的细胞凋亡[54]。HSP70和HSP90等可以与凋亡信号通路中的关键蛋白结合，抑制其活性。在存在HSP90抑制剂的情况下，HSP70的表达量有所增加。此外，抑制HSP70会在一定程度上削弱某些HSP90抑制剂对细胞凋亡的挽救作用。HSP70的上调可能是HSP90抑制剂改善THP-1细胞凋亡的另一种机制[55]。HSP70的抗细胞凋亡功能通过调节Bcl-2家族基因的活性实现。在应激状态（如氧化应激状态）下，HSP70的表达量增加[56]，它能使Bcl-2家族中的Bax基因发生构象变化，还可通过抑制应激活化蛋白激酶介导的Bcl-2家族基因的磷酸化，进而阻止细胞凋亡[57-58]。Garrido等[59]的研究进一步证实，HSP70能够抑制Bax与Bcl-2的活性，阻碍细胞凋亡进程，进而阻止线粒体内凋亡起始因子的向外释放，最终实现对细胞的保护。不同的研究[60]表明，缺乏HSP70的细胞对致死刺激诱导的凋亡敏感，而细胞内丰富的HSP70可以中和内在和外在凋亡途径的关键效应物。
在某些特定情况下，HSPs也可能促进细胞凋亡。例如，当细胞受到严重的、不可修复的损伤时，HSPs可能会改变其功能，从保护细胞转变为促进细胞凋亡，以清除受损细胞，维持组织和器官的正常功能。Xanthoudakis等[61]报道，HSP60具有促凋亡作用，通过促进不同的Caspase（包括Caspase-6）激活Pro-caspase-3发挥细胞凋亡作用。Xu Jiao[62]、李桂林[63]等指出，细胞中HSP90低表达可促进细胞凋亡，而高表达则能抑制细胞凋亡的发生。宰后胴体中HSP70、HSP27表达量下降有利于细胞凋亡的发生，能使细胞凋亡酶的活性增加，提高肉的嫩度[64]。鸡原代心肌细胞处于热应激状态时，线粒体通路被激活，进而下调HSP70的表达水平，最终诱导细胞凋亡程序启动[65]。
HSPs在宰后肌肉嫩化过程中通过调控多种蛋白酶的活性对肉质嫩度产生影响。但同时，这个过程受贮藏条件（温度、pH值、时间）和加工工艺（冷却、成熟、冻结）的影响。在肉的宰后老化和冷冻贮藏过程中，脂质和蛋白质氧化是重要的生化变化[66]。蛋白质氧化会形成羰基衍生物和二硫键交联，抑制钙蛋白酶的嫩化作用，并促使肌原纤维蛋白聚集，从而提高肉的韧性，降低嫩度[67]。在最终pH值适中或较高时，sHSP可以明显稳定肌原纤维蛋白或干扰内源酶降解肌原纤维蛋白的过程，影响肌肉的嫩度[68]。
溶酶体组织蛋白酶、蛋白酶体、细胞凋亡酶（Caspases）和钙激活酶（钙蛋白酶系统）构成主要的蛋白水解网络[69]。研究[70]表明，Caspase-3作为细胞凋亡过程中最重要的终末蛋白酶，在屠宰后立即被激活，并通过在成熟期间降解肌原纤维蛋白在肉嫩化中发挥潜在作用。钙蛋白酶属于一种特殊的蛋白水解酶，它并非存在于溶酶体中，而是广泛分布于细胞内部，是细胞内普遍存在的一种酶类。钙蛋白酶具备降解肌纤维内多种蛋白质的能力，对肌肉的超微结构造成破坏，使肌肉中的Z线逐渐弱化，直至最终消失不见[71]。这一系列变化引发了肌肉的肌原纤维小片化现象，使肉在嫩度方面发生变化。HSPs通过与肌原纤维蛋白结合形成μ-钙蛋白酶替代底物，通过竞争性抑制对μ-钙蛋白酶诱导所产生的肌原纤维蛋白降解过程加以阻止[72]。此外，当宰后肌肉在低温下贮藏时，会导致肌浆网中Ca2+浓度增加，从而激活μ-钙蛋白酶，促进肌原纤维蛋白降解[73]。Ma Danyi等[74]研究发现，HSP27与钙蛋白酶1的活性密切相关，腰最长肌中钙蛋白酶-1自溶程度高，HSP27降解产物较多，表明HSP27可能通过与钙蛋白酶-1相互作用调节其对肌原纤维蛋白的降解，进而影响嫩度。在肌肉贮藏期间，HSP27通过抑制肌动蛋白复合物的生成改变骨骼肌肌原纤维蛋白的化学物理识别位点[29]，使酶作用的表面积增加，蛋白酶被激活，以促进肌原纤维蛋白的水解反应，影响肉的嫩度[75]。丁振江[76]运用Western blot进一步证实，外源性HSP27在宰后初期（72 h内）能显著抑制肌原纤维蛋白的降解，影响肉嫩度。此外，Ouali等[77]总结了sHSPs的双重机制：一方面与活性酶结合形成复合物，阻碍其功能；另一方面通过保护靶蛋白延缓降解。这些发现表明，sHSPs对嫩度的影响取决于其浓度、作用时间及与特定蛋白酶的相互作用。若要明确sHSPs对肌原纤维蛋白的保护作用及其与多种内源酶的相互作用机理，还需要更深入的研究[78]。
大分子HSPs（如HSP70、HSP90）对嫩度相关蛋白酶的调控机制则更为复杂。HSP70和HSP90的专一性抑制剂研究[79]显示，它们可通过调节凋亡复合体的形成间接影响Caspases的活化，从而参与肌细胞骨架蛋白的降解。HSP90则通过变构调节影响钙蛋白酶-1活性，即在低浓度Ca2+环境下，HSP90结合钙蛋白酶-1的非活性位点，降低其Ca2+亲和力；当Ca2+浓度升高时，这种抑制被解除[80]。HSPs还可能通过泛素-蛋白酶体途径或抗氧化机制（如激活超氧化物歧化酶）间接影响嫩度，但其具体作用仍需深入研究[81]。
HSPs分类多样，具备分子伴侣、抗凋亡、抗氧化和调节免疫等功能。HSPs对肉嫩度的影响体现在多方面，在对骨架蛋白的保护方面，sHSPs可抑制肌原纤维蛋白降解，它通过与肌原纤维蛋白结合形成替代底物，竞争性抑制μ-钙蛋白酶诱导的降解。在细胞凋亡的影响方面，sHSPs能阻止相关进程，通过与Caspase-3底物结合等方式降低其活性。在对嫩度相关蛋白酶的影响方面，HSP可影响蛋白酶活性，调控肌原纤维蛋白水解。目前对HSPs影响肉嫩度的机制尚未完全明晰，进一步探究其内在机制有利于改进畜禽在宰前、屠宰过程和宰后的管理，提升肉品品质。
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